CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fluconazole Polfarmex, 50 mg/10 ml, syrop

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

10 ml syropu zawiera 50 mg flukonazolu (Fluconazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

10 ml syropu zawiera 4 g sacharozy i 3,5 g sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Syrop.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Fluconazole Polfarmex jest wskazany w leczeniu zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących

zakażeń:

- kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); - kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);

- inwazyjne kandydozy;

- drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;- przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej (związane ze stosowaniem protez zębowych), jeśli higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające;- drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

- grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu

następującym zakażeniom:

- nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym

ryzykiem nawrotów;

- nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów

zakażonych HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

- nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);

1

- zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

Fluconazole Polfarmex jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków,

niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Fluconazole Polfarmex stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz wzapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Fluconazole Polfarmexmożna stosować jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowegozapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych.Jednakże po ich otrzymaniu należy odpowiednio dostosować dostępne leczenie.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego zastosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniukonieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpieniaklinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okresleczenia może być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Kryptokokoza - Leczenie Dawka nasycająca: Zwykle 6 do 8

kryptokokowego 400 mg pierwszej tygodni. W zapalenia opon doby. zakażeniach mózgowych Następna dawka: zagrażających życiu

200 mg do 400 mg na dawkę dobową

dobę można zwiększyć do

800 mg

- Leczenie 200 mg na dobę Nieograniczony czas podtrzymujące w stosowania w dawce zapobieganiu dobowej 200 mg nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem nawrotów

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg 11 do 24 miesięcy

lub dłużej, wzależności odpacjenta. Wniektórych zakażeniach,

2

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

zwłaszcza w zapaleniu opon mózgowych, można rozważyć zastosowanie dawki 800 mg na dobę

Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca: Zalecana zwykle 800 mg pierwszej długość leczenia

doby. zakażenia

Następna dawka: drożdżakowego krwi400 mg na dobę wynosi 2 tygodnie po pierwszym

negatywnym wyniku posiewu krwi oraz ustąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych charakterystycznych dla kandydemii

Leczenie kandydozy błon - Kandydoza jamy Dawka nasycająca: 7 do 21 dni (do czasuśluzowych ustnej 200 mg do 400 mg ustąpienia pierwszej doby. kandydozy jamy

Następna dawka: ustnej).

100 mg do 200 mg na Można stosowaćdobę dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem

czynności układu immunologicznego

- Kandydoza przełyku Dawka nasycająca: 14 do 30 dni (do 200 mg do 400 mg czasu ustąpienia

pierwszej doby. kandydozy Następna dawka: przełyku).

100 mg do 200 mg na Można stosowaćdobę dłużej u pacjentów z ciężkim osłabieniem

czynności układu immunologicznego

- Występowanie

drożdżaków w moczu

- Przewlekła zanikowa

kandydoza

- Przewlekła

kandydoza skóry i

błon śluzowych

200 mg do 400 mg na 7 do 21 dni.

dobę Można stosować

dłużej u pacjentów z

ciężkim osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

50 mg na dobę 14 dni

50 mg do 100 mg na

dobę

Do 28 dni.

Można stosować

dłużej u pacjentów z

ciężkim osłabieniem

czynności układu

immunologicznego

3

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Zapobieganie nawrotom - Kandydoza jamy 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas drożdżakowego ustnej dobę lub 200 mg stosowania u zapalenia błony śluzowej 3 razy na tydzień pacjentów z u pacjentów zarażonych przewlekłym HIV, u których jest osłabieniem zwiększone ryzyko czynności układu nawrotów immunologicznego

- Kandydoza przełyku 100 mg do 200 mg na Nieograniczony czas

dobę lub 200 mg stosowania u 3 razy na tydzień pacjentów z

przewlekłym osłabieniem czynności układu immunologicznego

Kandydoza narządów - Ostra drożdżyca 150 mg Pojedyncza dawka płciowych pochwy

- Drożdżakowe zapalenie żołędzi

- Leczenie i 150 mg co trzeci Dawka zapobieganie dzień, w sumie 3 podtrzymująca: 6 nawrotom drożdżycy dawki (doba 1., 4. i miesięcy pochwy (4 lub więcej 7.), a następnie dawka zakażeń w roku) podtrzymująca 150 mg

raz na tydzień

Grzybice skóry - grzybica stóp 150 mg raz na tydzień 2 do 4 tygodni; w

- grzybica tułowia lub 50 mg raz na dobę grzybicy stóp może - grzybica podudzi być konieczne

- drożdżyca skóry stosowanie do 6

tygodni

- łupież pstry 300 mg do 400 mg raz 1 do 3 tygodni

na tydzień

50 mg raz na dobę 2 do 4 tygodni

- grzybica paznokci 150 mg raz na tydzień Leczenie należy (onychomikoza) kontynuować aż do zastąpienia

zakażonego paznokcia przez

nowy, niezakażony.Czas potrzebny doodrostu nowego paznokcia dłoni lub stopy wynosi odpowiednio 3 do 6lub 6 do 12 miesięcy.Szybkość odrostu może jednak różnićsię u poszczególnychpacjentów, także wzależności od wieku.Po wyleczeniu przewlekłego zakażenia paznokcie

4

Zapobieganie

zakażeniom

drożdżakowym u

pacjentów z

przedłużającą się

neutropenią

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania

leczenia

czasami mogą

pozostać

zniekształcone

200 mg do 400 mg Leczenie należy

rozpocząć kilka dni

przed spodziewanym

początkiem

neutropenii i

kontynuować przez 7

dni po jej ustąpieniu,

kiedy liczba

neutrofili zwiększy

się powyżej 1000

3

komórek na mm

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę, nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów (w tym udzieci i młodzieży) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu,na początku należy podać dawkę od 50 mg do 400 mg, bazując na zalecanej dla danego wskazaniadawce dobowej. Po podaniu tej dawki nasycającej, dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należyustalić na podstawie poniższej tabeli.

Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej >50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; wdniach, w których nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio doklirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej orazmikologicznej odpowiedzi pacjenta. Fluconazole Polfarmex podaje się w pojedynczych dobowychdawkach.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek - patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”. Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek

5

[dawkowanie u noworodków (0 do 27 dni), u których często czynność nerek nie jest w pełnirozwinięta – patrz poniżej].

Niemowlęta i dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia- Kandydoza błon śluzowych Dawka początkowa: 6 mg/kg mc. Dawkę początkową można Następna dawka: 3 mg/kg mc. na stosować w pierwszym dniu

dobę leczenia w celu szybszego

osiągnięcia stanu równowagi

- Kandydozy inwazyjne Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. na W zależności od ciężkości- Kryptokokowe zapalenie opon dobę chorobymózgowych

- Leczenie podtrzymujące w celu

zapobiegania nawrotom

kryptokokowego zapalenia opon

mózgowych u dzieci z dużym

ryzykiem nawrotu

Dawka: 6 mg/kg mc. na dobę W zależności od ciężkości

choroby

- Zapobieganie zakażeniom

drożdżakami u pacjentów z

osłabioną odpornością

Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. na

dobę

W zależności od stopnia oraz

czasu trwania neutropenii

(patrz dawkowanie u

dorosłych)

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie(dla dorosłych czy dla dzieci) jest najbardziej odpowiednie. Dane kliniczne wskazują, że klirensflukonazolu u dzieci jest większy niż u dorosłych. Dawki 100, 200 i 400 mg u dorosłych odpowiadajądawkom 3, 6 i 12 mg/kg mc. u dzieci, umożliwiającym uzyskanie porównywalnego stopnia narażenia.

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwastosowania u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jestleczenie kandydozy narządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosowaćtakie samo dawkowanie jak u dorosłych.

Noworodki (w wieku od 0 do 27 dni)

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzającesposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie ZaleceniaNoworodki (0 do 14 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak Nie należy przekraczać u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki 12 mg/kg

podawać co 72 godziny mc., podawanej co 72 godziny

Noworodki (od 15 do 27 dni) Taką samą dawkę w mg/kg mc. jak Nie należy przekraczać u niemowląt i dzieci należy maksymalnej dawki 12 mg/kg

podawać co 48 godzin mc., podawanej co 48 godzin

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanuklinicznego pacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jestkonieczna zmiana dawkowania.

Syrop można stosować niezależnie od przyjmowanych posiłków.

6

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym flukonazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mg nadobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna orazerytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu Fluconazole Polfarmex nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy oraz zakażeń o innychlokalizacjach (np. kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone, przez co brak dokładnych zaleceńdotyczących dawkowania.

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jakparakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone, przez cobrak dokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynnościwątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym zeskutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkachhepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitądawką dobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczneflukonazolu zwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należydokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu nawątrobę (znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Stosowanieflukonazolu należy niezwłocznie przerwać, a pacjent powinien skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QT w zapisieelektrokardiograficznym. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu, upacjentów przyjmujących flukonazol rzadko notowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmutypu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, takimi

7

jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesne przyjmowanie lekówmogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania flukonazolu u pacjentów, u których występująpowyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QT oraz jestsubstratem dla izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu ihalofantryny (patrz punkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych,takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS sąbardziej skłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli upacjenta z powierzchowną grzybicą, leczonego flukonazolem, wystąpi wysypka, należy przerwaćpodawanie flukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powoduinwazyjnego, układowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w raziewystąpienia zmian pęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanieflukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jestrównież inhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnieflukonazol i leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane z udziałem izoenzymówCYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkt 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Syrop zawiera sacharozę i sorbitol. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi znietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

10 ml syropu zawiera ok. 3,5 g sorbitolu, który w dawce 10 g i większej może mieć lekkie działanie przeczyszczające. Wartość kaloryczna: 2,6 kcal/g sorbitolu.

10 ml syropu zawiera 4 g sacharozy. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z cukrzycą.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd. Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie

zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanymbadaniu wykazano, że jednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzapryducztery razy na dobę powodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenieodstępu QT. Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

8

Terfenadyna. W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego

odstępu QTc, u pacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę,przeprowadzono w tym zakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobęflukonazolu nie wpływała na odstęp QTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mgna dobę wykazano, że flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia wsurowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny zflukonazolem podawanym w dawkach 400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładniekontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszychniż 400 mg na dobę.

Astemizol. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu.

Zwiększenie stężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeńrytmu typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pimozyd. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozyduw osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade depointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny,

chociaż nie przeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny byłozwiązane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade depointes (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko

kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzićdo nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego

działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzykokardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci zprzyczyn sercowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrzpunkt 4.4).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków

ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC

flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t ) flukonazolu o 20%. Należy rozważyć możliwość

½

zwiększenia dawki flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną,lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przedprzeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianieflukonazolu.

Wpływ flukonazolu na inne leki

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz

9

zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzykozwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 i CYP3A4,stosowanych w skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego stosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywnościenzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu najego długi okres półtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl. W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz

alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie,

10

prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina, nortryptylina. Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie

5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptyliny można oznaczyć na początku leczenia skojarzonego, anastępnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie amitryptyliny inortryptyliny.

Amfoterycyna B. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z

prawidłową i osłabioną czynnością układu odpornościowego wykazało następujące wyniki: niewielkieaddycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans,brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans orazantagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus. Kliniczneznaczenie wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, podobnie jak w przypadku innych

azoli przeciwgrzybiczych, opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa,krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasuprotrombinowego u pacjentów otrzymujących flukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnegostosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie zuwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez izoenzym CYP2C9. U osób przyjmującychjednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może byćkonieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny.

Benzodiazepiny (krótkodziałające) np. midazolam, triazolam. Po podaniu doustnym midazolamu

flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku na czynności psychomotoryczne.Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamu podawanego doustnie wdawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwania odpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mg podawanegodoustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwaniaodpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamuobserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesnestosowanie benzodiazepin i flukonazolu, zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwekontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina. Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie

stężenia karbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny.Może być konieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiarustężenia i (lub) od działania leku.

Antagoniści wapnia. Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina,

amlodypina, werapamil i felodypina), są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększaćogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowaniepacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.

10

Celekoksyb. Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200

mg) C i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego

max

stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid. Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie

stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócićszczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl. Zanotowano jeden przypadek śmiertelny, prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z

flukonazolem. Ponadto wykazano, że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminacjęfentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej.Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresjioddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego

podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4,takimi jak atorwastatyna i symwastatyna, lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jakfluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta niewystępują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny. Jeśliznacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyniny lub rozpozna się lub podejrzewa miopatię lubrabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego

leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę)obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie,zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus. Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez

inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania

jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeślidostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

Takrolimus. Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu

podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Niezaobserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniutakrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowaniedoustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.

Losartan. Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie

warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenialosartanem. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być

modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i

flukonazolu wartości C i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas

max

podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości C i AUC farmakologicznie czynnego

max

11

izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczas podawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenieogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np.naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacjadawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina. Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne

stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o odpowiednio 75% oraz C o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z

24 min

fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon. Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem

wątroby, u którego wystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznegoleczenia flukonazolem. Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywnościCYP3A4, co doprowadziło do zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwaleleczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występująobjawy niewydolności kory nadnerczy.

Ryfabutyna. Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC

ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnieotrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagęwystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.

Sakwinawir. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i C o około 55% w wyniku

max

hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny.Interakcje z sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Koniecznamoże być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika. U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w

surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu,glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężeniaglukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg

przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów,którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodówwystępuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawówtoksyczności teofiliny. Jeśli wystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka. Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu

stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności,prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.

Witamina A. Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego

leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem,wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, któreustępowały po odstawieniu flukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednaknależy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

12

Worykonazol. Inhibitor izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Jednoczesne podawanie doustnie

worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby)oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost C oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% (90% CI:

max

20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca sięmonitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejnopo flukonazolu.

Zydowudyna. Flukonazol zwiększa C i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu

max

zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnegostosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należyobserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanychzwiązanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawkizydowudyny.

Azytromycyna. W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18

zdrowych ochotników, oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce1200 mg, na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu nafarmakokinetykę azytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne. Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące

stosowania wielokrotnych dawek flukonazolu jednocześnie ze złożonymi doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi. Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu nastężenie żadnego z hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu ilewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydajesię nie mieć wpływu na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badanie obserwacyjne wskazało na możliwość podwyższonego ryzyka samoistnego poronienia u kobiet poddanych leczeniu flukonazolem w pierwszym trymestrze ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym brachycefalia, dysplazja uszu,duże ciemiączko przednie, skrzywienie kości udowej oraz kościozrost kości promieniowej z kościąramienną) u dzieci, których matki były leczone z powodu kokcydioidomikozy dużymi dawkamiflukonazolu (400-800 mg na dobę) przez 3 miesiące lub dłużej. Zależność między podawaniemflukonazolu a występowaniem tych wad jest niejasna.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Flukonazolu w standardowych dawkach ani krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chybaże jest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazolu w dużych dawkach i (lub) długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem zakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia niższe niż w surowicy. Karmienie piersiąmożna kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki wynoszącej 200 mg lub mniej. Niezaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lub po zastosowaniu dużej dawki.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność szczurów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

13

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów orazobsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lubdrgawek w trakcie stosowania produktu Fluconazole Polfarmex (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nieprowadził pojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione niżej działanianiepożądane z następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbytczęsto (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstośćnieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i

Często Niezbyt często Rzadko

narządów

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość agranulocytoza, chłonnego leukopenia,

trombocytopenia, neutropenia

Zaburzenia układu anafilaksja immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu i zmniejszenie hipercholesterolemia, odżywiania łaknienia hipertriglicerydemia,

hipokaliemia Zaburzenia psychiczne bezsenność,

senność

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy drgawki, parestezje, drżenie

zawroty głowy,

zmiany smakuZaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia obwodowego

Zaburzenia serca zaburzenia rytmu serca typu torsade de

pointes (patrz punkt 4.4), wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, zaparcia, wymioty, biegunka, niestrawność,

nudności wzdęcia, suchość w

jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg zwiększenie cholestaza (patrz niewydolnośćżółciowych aktywności: punkt 4.4), wątroby (patrz punkt aminotransferazy żółtaczka (patrz 4.4), martwica

alaninowej (patrz punkt 4.4), komórek

punkt 4.4), zwiększenie wątrobowych (patrz aminotransferazy stężenia bilirubiny punkt 4.4), zapalenie

14

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

asparaginianowej

(patrz punkt 4.4),

fosfatazy

alkalicznej we krwi

(patrz punkt 4.4)

wysypka (patrz

punkt 4.4)

(patrz punkt 4.4) wątroby (patrz punkt

4.4), uszkodzenie

komórek wątroby

(patrz punkt 4.4)

wysypka polekowa

(patrz punkt 4.4),

pokrzywka (patrz

punkt 4.4), świąd,

zwiększona

potliwość

martwica toksyczno-

rozpływna naskórka

(patrz punkt 4.4),

zespół Stevensa-

Johnsona (patrz

punkt 4.4), ostra

uogólniona osutka

krostowa (patrz

punkt 4.4),

złuszczające

zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy,

obrzęk twarzy,

łysienie

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

ból mięśni

zmęczenie, złe

samopoczucie,

astenia, gorączka

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, zwyjątkiem stosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne doobserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych {aktualny adres, nr telefonu i faksu ww.Departamentu}

e-mail:

[email protected].

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe, płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w surowicy o około 50%.

15

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Klasyfikacja ATC

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC01

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie nazahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, stanowiącego istotneogniwo biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następującąpotem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanieprzeciwgrzybicze flukonazolu. Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względemcytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznychkomórek ssaków.

Flukonazol w dawce 50 mg/dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronu wosoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 do 400mg/dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedźhormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji zfenazonem wskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu niewpływa na jego metabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznieszczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazująszeroki zakres wrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a takżena endemiczne pleśni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum iParacoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniachklinicznych wykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawkąflukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką orazkorzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii.Podobnie wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepyo dużym MIC flukonazolu.

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów odporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepygrzybów, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują siędużym minimalnym stężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivooraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans,często o wrodzonej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może byćkonieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie danych pochodzących z analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych(PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST

16

(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Subcommittee on AntifungalSusceptibility Testing) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida [EUCASTFluconazole national document (2007)-version 2]. Stężenia graniczne podzielono w sposóbniespecyficzny dla poszczególnych szczepów, podział określono głównie na podstawie danych PK/PDoraz niezależnie od rozkładu MIC, uwzględniono również stężenia graniczne dla szczepówpowodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. Te stężenia graniczne podano w poniższej tabeli:

Stężenia Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>) graniczne

niezwiązane Lek

z określonym przeciwgrzybiczy

Candida Candida Candida Candida Candida

A

gatunkiem

albicans glabrata krusei parapsilosis tropicalis

S≤/R> Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawiePK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nieustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmunie zaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występujepomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawkileku. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężeniastanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby),stanowiącej podwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia w osoczu drugiego dnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami jest małe (11–12%).

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i wplwocinie są podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w osoczu, są osiągane w warstwierogowej, naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwierogowej. Podczas stosowania dawki 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły73 μg/g, natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 μg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz natydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast w 7 dni podrugiej dawce leku wynosiło nadal 7,1 μg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryć wpróbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

17

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrzpunkt 4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przeznerki, około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolujest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwikrążącej.

Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki wkandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłużasię z 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć zapomocą hemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3 godzinnejsesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania zpojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków).Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku wtrakcie tego badania. Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lekstosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).

Po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci (w wieku od 9 miesięcy do 15 lat)obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/ml, podczas podawania w dawkachjednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieściłsię w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła wprzybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji –około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresupółtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. i.v.obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowejwynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średniopo ok. 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9–36godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiupacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kgmc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44–185) w dniu

1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30–131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27–68) w dniu

13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/ml (zakres 173–385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490μg·h/ml (zakres 292–734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg·h/ml (zakres 167–566) w dniu

13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 ml/kg (zakres 1070–1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała sięśrednio do 1184 ml/kg (zakres 510–2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040–1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne. Stężenie C wyniosło 1,54 μg/ml po upływie 1,3 godziny od podania

max

18

dawki. Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne podawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani C .

max

Dodatkowo u osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensukreatyniny (74 ml/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h,22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazoluu osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek,charakterystycznej dla tej grupy pacjentów. Wykresy rzeczywistych okresów półtrwania leku w fazieeliminacji w stosunku do wartości klirensu kreatyniny u 21 z 22 pacjentów z różnego stopnianiewydolnością nerek mieściły się w 95% przedziale ufności wykresów wartości przewidywanych uosób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te są zgodne z hipotezą, według której większe, wstosunku do młodych osobników płci męskiej, wartości parametrów farmakokinetycznych,obserwowane u osób starszych, wynikają z pogorszenia czynności nerek typowego dla osób wpodeszłym wieku.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niżwystępujące u ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przezokres 24 miesięcy doustne dawki 2,5, 5 lub 10 mg/kg mc./dobę (około 2–7-krotnie więcej niż dawkazalecana u ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc./dobę obserwowanoczęstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc.; w przypadku dawek25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów(dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia. Pozastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia inieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaś uniektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Tenwpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężeniaestrogenów przez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobietleczonych flukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sacharoza

Sorbitol ciekły, niekrystalizujący Glicerol

Glikol propylenowy

Kwas solny, rozcieńczony

19

Sodu benzoesan

Aromat truskawkowy, płynny Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25C w oryginalnym opakowaniu. Chronić od światła. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt należy zużyć w ciągu 6 miesięcy.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z brunatnego szkła sodowo-wapniowego z zakrywką aluminiową lub butelka z tworzywasztucznego (politereftalanu etylenu – PET) z nakrętką z tworzywa sztucznego (polietylenu – PE) lubnakrętką aluminiową, o pojemności 150 ml, w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

POLFARMEX S.A. ul. Józefów 9 99-300 Kutno

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 8595

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.02.2001 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.03.2013 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20